肺癌中的新一代EGFR抑製劑:如何更好地使用它們?

肺癌中的新一代EGFR抑製劑:如何更好地使用它們?

  分子靶向癌症療法的發展遵循了特徵性發展,其中開發了新型藥物來克服耐藥機制,從而延長疾病控制時間。在慢性粒細胞性白血病中,BCR-ABL酪氨酸激酶抑製劑伊馬替尼是第一代藥物,具有驚人的初始應答率,良好的無進展生存期(PFS),並最終改善了患者的長期生存期。然而,患者的25%-30%停產伊馬替尼在五年之內,主要是由於電阻[發展。因此,第二代酪氨酸激酶抑製劑(TKI),例如尼羅替尼和克裏唑替尼,被設計為克服imatinibresistant突變。克唑替尼具有間變性淋巴瘤激酶(ALK)活性,被批准用於發現具有ALK重排驅動的腫瘤發生作用的非小細胞肺癌的子集。儘管與聯合化療相比,克唑替尼能夠顯著改善PFS,但對克唑替尼的耐藥性增強促使開發了更新一代的ALK抑製劑,包括ceritinib,alectinib,brigatinib和lorlatinib,它們對克唑替尼耐藥的癌症具有更強的活性肺腺癌 治療

  下一代分子靶向療法能夠通過多種機制克服耐藥性,包括提高效力,更好地滲透至中樞神經系統等避難所以及增強與耐藥性突變的結合。但是,一個新出現的問題是,下一代藥物在一線治療中是否能提供更好的總體療效。所述ENESTnd研究者觀察到,在第一線治療慢性粒細胞性白血病,尼羅替尼曾與進展的風險較低較高,且較早的響應率相比伊馬替尼時。ALEX試驗研究人員證明,與一線治療相比,克雷替尼比阿替尼具有更好的PFS。但是,對於研究人員,臨床醫生和患者而言,總體存活率仍然是最重要的結果。

  下一代靶向療法的前期使用引起了潛在的關注。假定在臨床上較優的後代藥物失效後,前代藥物不太可能具有療效,這種治療策略意味著第一代酪氨酸激酶抑製劑將永遠不會用於此類患者。結果,這些患者將失去與早期藥物相關的疾病控制時期。對於較早代表皮生長因子受體(EGFR)的TKI-諸如埃羅替尼,吉非替尼,和阿法-即時間,通常是10?13個月的範圍內; 對於第一代ALK TKI crizotinib,該期間為8到11個月第三代標靶藥

  考慮到這些考慮因素,要想儘早使用下一代TKI,可行的臨床差異收益必須超過早期TKI初始給藥所造成的疾病控制喪失時期,否則必須保留在下一代同類藥物失敗後使用第一代藥物的作用。如果沒有這兩種情況中的任何一種或兩種,儘管理論上提供了更大的初始無進展生存期,但初期使用靶向治療在理論上可能與總體生存期較低有關。

  對於ALK陽性的非小細胞肺癌(NSCLC),似乎同時出現了兩種情況。的功效,並與同時使用ceritinib和相關的PFS alectinib相比時使用後克裏唑替尼失效[作為初始治療中使用時提高。最近,晚期ALK抑製劑brigatinib和lorlatinib也已證明可以長期控制疾病。另外,在極少數情況下,對下一代藥物的耐藥機制實際上可能對第一代藥物敏感,因此隨著時間的流逝,兩種療法都可以使用。這樣的例子包括繼發性ALK L1198F突變和MET擴增,兩者均可能對克唑替尼起反應。最後,下一代ALK抑製劑可改善中樞神經系統(CNS)的滲透性並控制腦轉移,從而有可能改善患者的數量和生活質量。

  雖然有關ALK抑製劑的治療順序問題已經解決,但直到最近才對EGFR抑製劑進行了研究。相位3 FLAURA試驗(AZD9291對戰吉非替尼或埃羅替尼的患者中的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌)評估了第三代EGFR抑製劑osimertinib與療效的標準的護理earlier- EGFR抑製劑(厄洛替尼,吉非替尼,阿法替尼)作為晚期EGFR突變型NSCLC的一線治療藥物。該研究證明了奧西替尼的優越性,中位PFS為18.9個月,而上一代EGFR抑製劑為10.2個月(HR 0.46,95%CI,0.37-0.57;p <0.001)。

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